טיפולים נוגדי HIV המבוססים על מעכבי אינטגראז (INSTI) נכנסו לשימוש כבר בשנת 2007 והוכיחו את יעילותם הגבוהה, בטיחותם וסבילות המטופלים לנטילתם. התרופה Biktarvy, המבוססת על מעכב האינטגראז Bictegravir ושני מעכבי האנזים טראנסקריפטאז הופכי (NRTIs) – Tenofovir Alafenamide (TAF) ו- Emtricitabine, נכנסה לשימוש ב-2018 ויעילותה בדיכוי נגיף ה HIV הוכחה בלפחות ארבעה מחקרים קליניים מבוקרים.
בנוסף, מחקר שפורסם בעיתון eClinicalMedicine בשנת 2023 עקב אחר מצבם של נשאי HIV שהחלו טיפול ב Biktarvy ומצא כי חמש שנים לאחר התחלת הטיפול נשמרה יעילותו ב- 98.6% מהמטופלים, ללא התפתחות עמידות ועם מעט מאוד הפסקות טיפול בעקבות תופעות לוואי.
במחקרים אחרים נמצא שהתרופה יעילה גם בחולים שטופלו קודם לכן בתרופות אחרות נגד HIV (מחקרי החלפה, Switch).
חשיבות מחקר ה-BICSTaR ונתוני "עולם אמיתי"
המחקרים הללו, כשמם כן הם, מחקרים מבוקרים בהם נבחרים המטופלים בקפידה והמעקב אחריהם מוקפד ביותר, ותמיד לאחר שנכנסת תרופה חדשה עולה השאלה מה יהיה ב”חיים האמיתיים” ולכן יש חשיבות רבה למחקרי “חיים אמיתיים” (Real life studies) הגם שהם אינם מבוקרים.
למחקרים הקליניים המבוקרים יש עוצמה שמתבטאת בעיקר ביכולת לעשות סטטיסטיקות מאד מדויקות בקבוצות מטופלים ספציפיות, ואולם, לא כל מטופל שלאחר מכן מקבל את התרופה בחיים האמיתיים היה שייך לאחת הקבוצות שנכללו במחקר המבוקר. למשל, מחקרים קליניים הם הרבה פעמים מחקרים “נקיים” מתחלואה נלווית (בעיקר מחלות כבד וכליות), נקיים מנשים הרות ונקיים ממטופלים שנראה שלא יעמדו בהיצמדות מלאה לטיפול התרופתי. חוזקותיו של המחקר של החיים האמיתיים, לעומת זאת, בכך שהוא כולל את המטופלים האמיתיים, אלה שבסופו של דבר יהיו רוב האנשים שמקבלים את הטיפול במרפאה.
על מנת ללמוד באמת על היעילות והבטיחות של תרופה, ובעיקר על היכולת של המטופלים ליטול אותה לטווח ארוך, כמובן שלא ניתן להסתפק רק במחקרים קליניים או רק במחקרי “חיים אמיתיים” וזה השילוב של השניים שנותן את התמונה הכי שלמה שניתן להפיק.
כל זה כדי להסביר את החשיבות של מחקר ה BICSTaR שישראל הייתה חלק ממנו.
מחקר זה יצא לדרך כבר ביוני 2018 כאשר מטרתו העיקרית הייתה להוכיח את יעילותו ובטיחותו של הטיפול ב-Biktarvy במסגרת ה״חיים האמיתיים״ הן בחולים שטרם טופלו תרופתית ל – HIV והן בחולים מטופלים בתרופות אחרות. מטרות חשובות נוספות של המחקר היו בדיקת איכות החיים ושביעות הרצון מהטיפול. במחקר שנמשך כשנתיים (וחמש שנים בחלק מהמדינות) משתתפות מדינות רבות מאירופה, קנדה וישראל.
לאחרונה פורסמו בעיתון HIV Medicine תוצאות המחקר כפי שנבדקו בתום השנה הראשונה לטיפול.1 התוצאות מבוססות על מידע שנאסף עד ה-18 בפברואר 2022.
יעילות באוכלוסיות מגוונות
במחקר נכללו 1,509 מטופלים, מהם 279 מטופלים חדשים, כלומר, כאלה שטרם טופלו תרופתית נגד HIV קודם לכן (Naive) ו-1,230 מנוסים (Experienced), כלומר, כאלה שמטופלים כבר בתרופות נוגדות הנגיף. רוב המטופלים היו גברים ״לבנים״. המטופלים הנאיביים היו צעירים יותר (38 לעומת 49 שנים) ובעלי מדד מסת גוף נמוכה יותר (22 לעומת 25) בהשוואה לחולים המנוסים.
מאפייני המטופלים המנוסים (n=1230):
עם תחלואה נלווית
בגילאי 65 ומעלה
בגילאי 50 ומעלה
הטיפול היה יעיל הן בצעירים והן במבוגרים (בני 50> לעומת 50≤ שנים), בגברים ובנשים, לבנים וממוצא אפריקאי, והן באנשים עם מערכת חיסון טובה וכאלה עם מערכת חיסון לקויה (במטופלים חדשים בלבד).
שני שליש (68%) מהמטופלים סבלו מלפחות מחלה נלווית אחת בנוסף לנשאות ה-HIV, וכמחצית המטופלים (55%) נטלו לפחות תרופה אחת בנוסף לטיפול הנוגד נגיפי שנטלו.
בזמן איסוף הנתונים, כלומר, שנה מתחילת הטיפול, נרשמה הצלחה טיפולית (עומס נגיפי נמוך מ-50 עותקים למ”ל דם) בקרב 94% מהמטופלים הנאיביים ו-97% מהמטופלים המנוסים.
יעילות גבוהה זאת נמצאה בגברים ונשים, צעירים ומבוגרים (בני 50> לעומת 50≤ שנים). גם בקרב אנשים שהתגלו מאוחר מאוד כשמערכת החיסון עם דיכוי ניכר, הודגמה הצלחה טיפולית ב-86% ממטופלים אלו.
אבחון מאוחר במטופלים הנאיביים (n=279):
עם CD4 מתחת ל-200 תאים לממ"כ (איידס)
עם CD4 מתחת ל-350 תאים לממ"כ
במקביל, נרשמה אף הצלחה בשיקום מערכת החיסון כאשר המספר החציוני של תאי CD4 בקרב המטופלים הנאיביים עלה מ-377 תאים לממ”כ ל-591 תאים לממ”כ. בקרב החולים המנוסים, שם מספר תאי ה-CD4 היה גבוה מלכתחילה, לא נרשמה עלייה משמעותית.
בטיחות ושביעות רצון
מבחינת תופעות לוואי, 13% מהמטופלים סבלו מתופעות לוואי כלשהן אולם רק 0.1% סבלו מתופעה חמורה שהחוקרים סברו שהיא נובעת מהתרופה.
84 מטופלים (6%) הפסיקו את הטיפול עקב תופעת לוואי.
תופעות הלוואי שהתרחשו בשכיחות הגבוהה ביותר כללו עלייה במשקל (3%), כאבי ראש, בחילות, דכאון ועייפות, כל אחד בשכיחות של כ 1%.
שישה מהחולים המנוסים הפסיקו לקחת את הטיפול בגלל עליית עומס נגיפי מעל 50 עותקים למ”ל, אולם באף אחד מהם לא נמצאה התפתחות עמידות לטיפול.
כשנה מתחילת המחקר 97% מהמטופלים הנאיביים ו-95% מהמטופלים המנוסים המשיכו לקחת את התרופה.
נצפה שינוי חציוני במשקל של כ-3 ק”ג במטופלים הנאיביים וכ-1 ק”ג במטופלים המנוסים. בשתי הקבוצות השינוי החציוני במשקל ביחס לתחילת המחקר היה מובהק סטטיסטי. את העלייה הניכרת יותר שנצפתה במטופלים הנאיביים ניתן לייחס בחלקה ל”חזרה לבריאות” (עלייה טבעית במשקל בעקבות ירידה בעומס הנגיפי ושיקום מערכת החיסון). עלייה ניכרת במשקל (מעל 10% ממשקל הבסיס) נצפתה ב-27% מהמטופלים הנאיביים ו-5% במטופלים המנוסים. עלייה קלה ברמות שומנים נצפתה בחלק מהמטופלים, בעיקר הנאיביים. רק 26 מהמטופלים החלו סטטינים בעקבות עלייה ברמת השומנים.
בנוסף, נבדקה שביעות הרצון של המשתתפים מהטיפול ונמצא שבקרב המטופלים המנוסים, שהיו שבעי רצון מהטיפול שניתן להם קודם, לאחר המרת הטיפול ל-Biktarvy, עלתה שביעות הרצון אפילו יותר.
חשיבות נתוני הקוהורט הישראלי
בנוסף לממצאים שפורסמו במחקר זה, פורסמו לאחרונה תוצאות שתי אנאליזות שמתייחסים למטופלים הישראליים שנכללו במחקר ה-BICSTaR. לנתונים אלה יש חשיבות עצומה עבור המטפלים/ות והמטופלים/ות בישראל. כיוון שהרכב נשאי HIV אצלינו הוא אחר, הן מבחינת הרקע הגאוגרפי (מוצא) והן מבחינת מערכת הבריאות, מעניין ואף חשוב לראות שהנתונים שהתקבלו במחקרים הקליניים ובמחקר ה”חיים האמיתיים” נמצאים בהלימה עם מחקרי ה”חיים האמיתיים” בישראל, ולכן יש חשיבות רבה לכך שישראל הייתה חלק ממחקר ה-BICSTaR.
הקוהורט הישראלי: מעקב 12 חודשים 2
באנליזה הראשונה דווח על תוצאות מעקב של שנה בקרב המטופלים הישראלים: בשלב פרסום התוצאות גויסו 113 מטופלים: 12 מטופלים נאיביים ו-101 מנוסים. התוצאות נאספו שנה לאחר התחלת הטיפול על פי נקודת הסיום הראשונה כפי שהוגדרה בפרוטוקול (Primary end point). כמו גם במחקר העולמי, המטופלים הנאיביים היו צעירים מהמנוסים (גיל חציוני של 34 לעומת 47 שנים). במטופלים הנאיביים היה רק מטופל אחד (שהיווה 8% מכלל המטופלים הנאיביים) ממוצא אפריקאי אולם בקרב המטופלים המנוסים היו 49 (48.5%) מטופלים ממוצא אפריקאי.
מאפייני המטופלים המנוסים (n=101):
עם תחלואה נלווית
מוצא אפריקאי
נשים
גיל חציוני
שנה מתחילת הטיפול היה העומס הנגיפי מתחת 50 עותקים למ״ל (Undetectable) בקרב 91% מהמטופלים הנאיביים ו-97% מהמטופלים המנוסים.
הקוהורט הישראלי: מעקב 24 חודשים 3
מאפייני המטופלים המנוסים (n=124):
עם תחלואה נלווית
מוצא אפריקאי
נשים
בגילאי 50 ומעלה
באנליזה השנייה דווח על תוצאות מעקב של שנתיים בקרב המטופלים הישראלים: בשלב זה גויסו כבר למחקר 137 מטופלים: 13 מטופלים נאיביים ו-124 מנוסים. התוצאות נאספו שנתיים לאחר התחלת הטיפול. כמו גם במחקר העולמי, המטופלים הנאיביים היו צעירים מהמנוסים (גיל חציוני של 35 לעומת 47 שנים), אולם מדד מסת הגוף היה דומה בין שתי הקבוצות. במטופלים הנאיביים היו פחות מטופלים ממוצא אפריקאי בהשוואה למטופלים המנוסים (7.7% לעומת 54%). חשוב (ועצוב) לציין שכשליש (31%) מהמטופלים הנאיביים אובחנו בשלב מאוחר של מחלתם עם ערכי CD4 נמוכים ובמחציתם אף נמוכים מאוד. ב-15% מהמטופלים הנאיביים ו-18% מהמטופלים המנוסים, היתה בעבר עמידות לפחות לאחת מקבוצות התרופות. המטופלים המנוסים אכן התנסו בטיפול במשלבי תרופות שכללו את כל הקבוצות הידועות. ולמרות זאת, בתום שנתיים מתחילת הטיפול היה עומס הנגיפי בלתי מדיד (undetectable) בקרב 100% מהמטופלים הנאיביים וב 91.5% מהמטופלים המנוסים. בנגיפים של תשעת המטופלים שהעומס הנגיפי שלהם עלה לא נצפו מוטציות חדשות הקשורות בטיפול התרופתי.
אחד היתרונות של מחקר “חיים אמיתיים” הוא שבמחקר נכללים גם מטופלים שייתכן ולא היו נכללים במחקר הקליני הראשי, ובייחוד מטופלים המאפיינים את הקהל הישראלי.
למשל, כאשר נבדק העומס הנגיפי בקרב מטופלים ממוצא אפריקאי שגרים בישראל לעומת אלה שאינם ממוצא אפריקאי, נמצאה יעילות גבוהה בשתי הקבוצות: 89% ו- 95%, בהתאמה.
כמו כן, נכללו במחקר אנשים עם תחלואה נלווית שלא בהכרח היו נכללים במחקר הקליני הראשי: 69% סבלו ממחלה נלווית אחת או יותר (לרבות תחלואה נוירופסיכיאטרית, היפרליפידמיה ועוד), ו-23% מקרב המטופלים הנאיביים ו-48% מהמטופלים המנוסים נטלו לפחות תרופה אחת נוספת. גם אצלם נמצאה יעילות גבוהה של הטיפול לאורך זמן.
בקרב המטופלים הנאיביים נצפתה, כצפוי, גם עלייה בספירת תאי CD4 של כ-310 תאים לממ”כ. במטופלים המנוסים לא הייתה עלייה משמעותית אך גם לא הייתה צפויה עלייה.
באנאליזה הישראלית, בתום שנתיים טיפול, 92.3% מהמטופלים הנאיביים ו- 89.5% מהמטופלים המנוסים המשיכו לקחת Biktarvy. מטופל אחד מהחדשים ו-13 מהמנוסים הפסיקו את הטיפול עקב תופעת לוואי אותה הם ייחסו לתרופה. מבין אלה, תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו עלייה במשקל (10 מטופלים) וכאב ראש (5 מטופלים).
באף אחד מהמשתתפים לא דווח על תופעת לוואי חמורה ולא על מקרי מוות.
במטופלים הנאיביים נצפתה עלייה במשקל חציונית של כ-4.5 ק”ג בעוד שבמטופלים המנוסים נצפתה עלייה חציונית של 1.4 ק”ג בלבד: לא היה הבדל בשיעור העלייה במשקל בין מטופלים מנוסים ממוצא אפריקאי ואלה שאינם ממוצא אפריקאי (1.4 ק”ג ו 1.6 ק”ג, בהתאמה). גם כאן נצפתה עלייה קלה ברמת הליפידים.
בדומה למחקר שנעשה בחו”ל, גם כאן, שביעות הרצון של המטופלים, על פי שאלונים מתוקפים של “תוצאים המיוחסים למטופל”, הייתה גבוהה מלכתחילה ואף עלתה עוד יותר לאחר המרת הטיפול ל-Biktarvy.
לסיכום
במחקר ה-BICSTaR נבדקו היעילות, הבטיחות ושביעות הרצון של המטופלים מהטיפול ב-Biktarvy ב”חיים האמיתיים”. מתוצאות המחקר (שנה בחו”ל ושנתיים בישראל) עולה, כי גם בחיים האמיתיים התרופה יעילה, בטוחה ונסבלת. יתר על כן, גם במטופלים הישראלים, התרופה יעילה ובטוחה ונסבלת בכל קבוצות המטופלים שנבדקו.
*HIV-1 RNA viral load <50 copies/mL (M=E)
M=E, missing=excluded; TE, Treatment experienced; TN, Treatment naïve
Biktarvy® is indicated for the treatment of adults infected with human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) without present or past evidence of viral resistance to the integrase inhibitor class, emtricitabine or tenofovir.4
For further information please refer to MoH approved prescribing infformation at MoH website: https://israeldrugs.health.gov.il/#!/byDrug
Adverse events should be reported to: Safety_FC@gilead.com
This article represents its writer’s interpretation of the scientific data.
1. Esser, S., Brunetta, J., Inciarte, A., Levy, I., D’Arminio Monforte, A., Lambert, J. S., … & Robineau, O. (2023). Twelve‐month effectiveness and safety of bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in people with HIV: Real‐world insights from BICSTaR cohorts. HIV medicine.
2. Elbirt, D. et al. Israel AIDs Society Annual Conference, 2021
3. Shahar, E. et al. Israel AIDs Society Annual Conference, 2022
4. BIKTARVY® (BIC/FTC/TAF) Israeli Prescribing Information.
IL-BVY-0266 April 2024
תוכן זה מיועד לצוות הרפואי בלבד.
כל הזכויות שמורות לחברת גיליאד ואין לעשות בתוכן זה או בכל חלק ממנו שימוש כלשהו ללא אישורה. © Gilead Sciences Israel Ltd. All rights reserved.
